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核準日期：

2021年02月25日

修改日期：

2021年06月25日    

2021年09月03日    

2021年10月29日

2022年02月23日

新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero細胞）說明書

本品為附條件批準上市，請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

本品包括0.5mL、1.0mL兩種裝量規格，其中1.0mL規格為2次人用劑量。每一次人用劑量0.5mL，嚴禁超量接種于1人，使用前請仔細辨識不同規格。

【藥品名稱】

通用名稱：新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero細胞）

商品名稱：眾康可維COVILO

英文名稱：COVID-19 Vaccine（Vero Cell），Inactivated

漢語拼音：Xinxing Guanzhuang Bingdu Miehuoyimiao（Vero Xibao）

【成分】

本品系用新型冠狀病毒WIV04株，接種非洲綠猴腎細胞（Vero細胞），經培養、收獲、滅活、澄清、濃縮、純化，經氫氧化鋁佐劑吸附后制成。不含抗生素和防腐劑。

有效成分：滅活的新型冠狀病毒WIV04株。

佐劑：氫氧化鋁佐劑。

輔料：氯化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉。

【性狀】

本品應為微乳白色混懸液體，可因沉淀而分層，易搖散，不應有搖不散的塊狀物。

【接種對象】

本品適用于18歲及以上人群預防接種。

境外Ⅲ期臨床試驗保護效力數據顯示，本品對18~59歲人群具有保護作用；臨床試驗中入組的60歲及以上人群所占比例較低（2.04%），已有的臨床試驗數據提示本品對該人群具有一定程度的保護作用，但目前數據尚不充分，后續將進一步獲取該人群保護效力/保護效果直接證據。疾病預防控制相關機構接種使用時，需結合60歲及以上人群健康狀況和暴露風險，以評估接種本品的必要性。

【作用和用途】

本品適用于預防由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起的疾病（COVID-19）。本品為附條件批準上市，有效性和安全性數據尚待進一步積累。

【規格】

0.5mL/支（瓶），含滅活新型冠狀病毒抗原200WU。

1.0mL/瓶（2次人用劑量），含滅活新型冠狀病毒抗原400WU。

每1次人用劑量0.5 mL，含滅活新型冠狀病毒抗原200 WU。

【免疫程序和劑量】

本品基礎免疫為2劑次，每劑間隔21~28天；每1次人用劑量為0.5 mL。

推薦的接種途徑為肌內注射，最佳部位為上臂三角肌。每次抽取/注射前均須搖勻。

本品正在進行免疫程序優化研究。

【不良反應】

1.臨床試驗

在境內外開展的三項臨床試驗中評價了本品的安全性，分別為在境內3歲及以上人群中開展的隨機、雙盲、安慰劑平行對照的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗；在境外18歲及以上人群中開展的國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的Ⅲ期臨床試驗；在境內18~59歲人群中開展的商業化生產規模批間一致性研究。每劑接種后0~7天進行系統性安全性隨訪觀察，8~14/21/28天采取受試者主動報告與研究者定期隨訪的方式收集不良事件，同時關注全程接種后6或12個月內發生的嚴重不良事件。

（1）不良反應發生情況總述

本品在境內外開展的系列臨床試驗共入組46121例18歲及以上受試者，其中16012例至少接種1劑本品。所有受試者均已完成全程免后至少28天的隨訪，長期安全性訪視尚在進行中。

按照國際醫學科學組織委員會（CIOMS）推薦的不良反應發生率的分類：十分常見（≥10%），常見（1%～10%，含1%），偶見（0.1%～1%，含0.1%），罕見（0.01%～0.1%，含0.01%），十分罕見（<0.01%），匯總本品臨床試驗研究人群安全性數據進行如下描述：

1）接種部位不良反應

十分常見：疼痛；

常見：腫脹、紅暈；

偶見：硬結、皮疹、瘙癢；

罕見：感覺減退、紅斑、變色、不適、發熱；

十分罕見：硬化、青腫、感覺異常。

2）全身不良反應

十分常見：頭痛、疲乏；

常見：肌痛、腹瀉、咳嗽、口咽疼痛、發熱、流涕、呼吸困難、關節痛、瘙癢（非接種部位）、惡心、頭暈、便秘；

偶見：流感樣疾病、嗜睡、嘔吐、腹痛、鼻咽炎、胸痛、咳痰、吞咽困難、食欲減退、痰量增多、粘膜疾病、失眠、肢體疼痛、咽喉刺激、胸部不適、感覺減退（非接種部位）、背痛、寒戰、發熱感、多汗、腹部不適、心悸、肢體不適、超敏反應（含急性過敏反應，癥狀表現包括但不限于蕁麻疹、斑丘疹、過敏性皮炎等）；

罕見：味覺障礙、腹脹、眼充血、咽干、紅斑（非接種部位）、眼刺激、體溫降低、咽部紅斑、發聲困難、嗅覺喪失、肌肉骨骼強直、頸痛、耳痛、面腫、鼻炎、睡眠障礙、食欲增加、血壓升高、潮熱、鼻充血、口干、肌痙攣、視物模糊、眩暈、異常感覺、痤瘡樣皮炎、焦慮；

十分罕見：呼吸道癥狀、咽部腫脹、扁桃體炎、外周腫脹、腋痛、頭部不適、腹部強直、唇部干燥、唇部腫脹、胃食管反流病、粘液便、皮膚刺激、皮膚病損、水皰、低血壓、淋巴結病、肌肉拉傷、潮紅、感到寒冷、眼腫。

3）不良反應嚴重程度

本品臨床試驗中觀察到的不良反應嚴重程度以1級（輕度）為主：Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗未見3級及以上不良反應；Ⅲ期臨床試驗3級及以上征集性不良反應發生率為0.67%，3級及以上非征集不良反應發生率為0.16%；批間一致性研究3級及以上征集性不良反應發生率為0.11%，未見3級及以上非征集性不良反應。

4）嚴重不良事件（SAE）

本品臨床試驗中觀察到的嚴重不良事件，研究者均判斷與接種疫苗無關或可能無關。

（2）不良反應具體發生情況

1）境內Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗

境內Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗共入組1120例18歲及以上受試者，其中420例受試者至少接種1劑本品（中劑量組），男性185例（44.05%），女性235例（55.95%）。截至2021年12月15日，已完成全程免后12個月的安全性隨訪。本品不同免疫程序接種后征集性不良反應發生率詳見表1。

表1. 境內Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗征集性不良反應發生情況n（%）

2）境外Ⅲ期臨床試驗

境外Ⅲ期臨床試驗計劃入組45000例受試者，14693例受試者至少接種1劑本品。其中，男性12336例（83.96%），女性2357例（16.04%）；18~59歲14383例（97.90%），60歲及以上308例（2.10%）。截至2021年3月31日，所有受試者已完成全程免后至少28天的安全性隨訪，長期安全性隨訪尚在進行中。

Ⅲ期臨床試驗觀察到的征集性不良反應發生率為40.83%，詳見表2。非征集性不良反應發生率為16.29%，癥狀主要為口咽疼痛、疲乏、頭痛、腹痛、腹瀉、肌痛等。

本品所有不良反應嚴重程度均以1級和2級為主，嚴重程度為3級的不良反應發生率為0.80%。非征集性不良反應較征集性不良反應新增的3級癥狀包括：口咽疼痛（0.01%）、蕁麻疹（0.01%）、感覺減退（非接種部位）（0.01%）、咳痰（0.01%）、寒戰（0.01%）、腹痛（0.01%）、扁桃體炎（0.01%）。

表2. 境外Ⅲ期臨床試驗征集性不良反應發生情況n（%）

境內商業化生產規模批間一致性研究未觀察到新增的不良反應。

2.上市后安全性研究

除上述臨床試驗中報告的不良反應以外，本品附條件上市后在境內開展的安全性研究中報告的不良反應還包括：白細胞計數升高、寒熱不耐受、面部癱瘓、不穩定血壓、耳鳴、喉部不適、肌無力、困倦、排尿困難、情感易變、轉變障礙、牙疼、牙齦出血、月經不調、躁動、震顫、皰疹病毒感染。

3.上市后安全性監測

除上述臨床試驗、附條件上市后安全性研究中報告的不良反應以外，本品附條件上市后境內外還自發報告了以下不良事件。由于這些事件來自數量難以確定的人群自發報告，因此無法準確地估計其發生頻率或判定與本品接種的相關性。

各類神經系統疾病：暈厥、大腦梗死、格林巴利綜合征、急性播散性腦脊髓炎；

皮膚及皮下組織類疾病：過敏性紫癜、血管性水腫、多形性紅斑；

胃腸系統疾病：胃腸炎；

心臟器官疾病：冠狀動脈硬化、心肌梗死；

呼吸系統、胸及縱隔疾病：喉水腫；

免疫系統疾病：過敏性休克；

耳及迷路類疾病：耳聾；

血液及淋巴系統疾病：血小板減少性紫癜；

代謝及營養類疾病：低血糖。

【禁忌】

     1. 對本品所含任何成分（包括輔料）過敏者。

     2. 既往發生過疫苗嚴重過敏反應者（如急性過敏反應、血管神經性水腫、呼吸困難等）。

     3. 患有未控制的癲癇和其他進行性神經系統疾病者，有格林巴利綜合征病史者。

     4. 妊娠期及哺乳期女性。

【注意事項】

1. 1.本品包括0.5mL、1.0mL兩種裝量規格，其中1.0mL規格為2次人用劑量。每一次人用劑量0.5mL，嚴禁超量接種于1人，使用前請仔細辨識不同規格。
2. 2.疫苗開啟后應立即使用。對于1.0mL/瓶規格（2次人用劑量），首次使用后根據實際情況將疫苗置于室溫或2~8℃保存，室溫放置不得超過1小時，2~8℃保存不得超過6小時，超時應予以廢棄。第二次使用前，需要消毒膠塞表面；使用中應嚴格避免交叉污染。應最大限度減少多次抽取可能帶來的接種劑量誤差；如果瓶中剩余疫苗不足0.5mL，應廢棄，不得將多瓶的剩余疫苗混合使用。
3. 3.接種本品后仍需根據疫情防控需要采取必要的防護措施。
4. 4.目前本品對60歲及以上人群的保護效力數據尚不充分，疾病預防控制相關機構接種使用時，需結合該人群健康狀態和暴露風險，評估接種本品的必要性。
5. 5.使用前應檢查包裝容器、標簽、外觀、有效期是否符合要求，如玻璃容器有裂紋或外表面有斑點、污點、擦痕，標簽不清或超過有效期時限及外觀異常等均不得使用。
6. 6.不得靜脈注射；尚無本品采用皮下或皮內注射的安全性和有效性數據。
7. 7.接種本品后應在現場觀察至少30分鐘。接種門診應備有腎上腺素等急救藥物，以備發生嚴重過敏反應時急救用。
8. 8.患急性疾病、慢性疾病的急性發作期、嚴重慢性疾病、過敏體質和發熱者需慎用；必要時經醫生評估后延遲接種。
9. 9.患有驚厥、癲癇、腦病，存在精神疾病史或家族史者，以及藥物難以控制的糖尿病患者需慎用。
10. 10.血小板減少癥及任何凝血功能障礙患者，肌肉注射時可能會引起出血，需慎用。
11. 11.尚未獲得本品對免疫功能受損者（例如惡性腫瘤、腎病綜合征、艾滋病患者）的安全性和有效性數據，此類人群接種本品應基于個體化考慮。
12. 12.注射過免疫球蛋白者應間隔1個月以上再接種本品，以免影響免疫效果。
13. 13.尚未進行同期（先、后或同時）接種其它疫苗對本品免疫原性影響的臨床研究，同期接種其它疫苗時應咨詢專業醫師。
14. 14.接種本品后出現任何神經系統不良反應者，禁止再次使用。
15. 15.本品尚無SARS-CoV-2感染者或既往感染者的保護效力證據。
16. 16.與其它疫苗一樣，無法確保本品對所有接種者均產生保護作用。

【特殊人群用藥】

1. 1.育齡期女性：在臨床試驗中收集到接種本品后意外妊娠女性的數據非常有限，尚不足以評估接種本品后可能導致發生不良妊娠結局（包括自然流產）的風險。
2. 2.妊娠期或哺乳期女性：目前尚未獲得妊娠期及哺乳期女性使用本品的臨床試驗數據。
3. 3.60歲及以上人群：目前已在境內Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中獲得該人群接種本品的免疫原性與安全性數據，但境外Ⅲ期臨床試驗中獲得的保護效力數據尚不充分。

【藥物相互作用】

1. 1.與其它疫苗同時接種：本品尚未獲得與其它疫苗同期（先、后或同時）接種對本品免疫原性影響的數據。
2. 2.與其它藥物伴隨使用：具有免疫抑制作用的藥物，包括免疫抑制劑、化療藥物、抗代謝藥物、烷化劑、細胞毒素類藥物、皮質類固醇類藥物等，可能會降低機體對本品的免疫應答。

如正在或近期曾使用過任何其它疫苗或藥物，為避免可能的藥物間相互作用，接種本品前應咨詢專業醫師。

【臨床試驗】

本品關鍵性Ⅲ期注冊臨床試驗采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照設計，在阿拉伯聯合酋長國（阿布扎比、沙迦）、巴林王國等多個國家/地區開展。試驗計劃入組45000例18歲及以上健康受試者，按照“0，21（+7）天”兩劑程序隨機接種試驗疫苗1（本品）、試驗疫苗2和安慰劑，以評價本品的保護效力、安全性和免疫原性。主要研究假設為：在18歲及以上健康人群中，接種本品2劑14天后相較于安慰劑的保護效力（VE）的95%置信區間（95%CI）下限大于30%。結果如下：

1. 保護效力試驗結果

Ⅲ期臨床研究主要終點為接種2劑本品或安慰劑14天后COVID-19的發病率，基于人年發病率的保護率計算方法是疫苗保護效力的主要分析方法。截至2021年03月31日，監測期內有效終點病例881例均經過終點判定委員會確認。“0，21（+7）天”兩劑程序接種本品14天后預防COVID-19的保護效力結果詳見表3。

境外Ⅲ期臨床試驗中可納入本品保護效力分析的60歲及以上人群僅占2.08%，該人群共收集到終點病例16例（本品組6例/安慰劑組10例），中位隨訪時間僅134天，本品在60歲及以上人群中的保護效力數據尚不充分，正在持續收集終點病例。

境外Ⅲ期臨床試驗共收集到30例COVID-19重癥病例，其中本品組10例，安慰劑組20例。本品正在進行免疫程序優化研究，部分境外Ⅲ期臨床試驗受試者已接種第三劑本品或安慰劑，重點關注針對COVID-19重癥的保護效力。該研究正在持續收集終點病例。

表3. Ⅲ期臨床試驗2劑免疫14天后對COVID-19的保護效力分析（mFAS1）

注：（1）mFAS1定義：所有符合意向性分析（ITT,Intent to Treat）原則，經隨機化并完成全程兩劑疫苗接種，篩選期PCR檢測為陰性且完成至少1次全程接種后保護效力隨訪的受試者。

（2）基于人年發病率的保護率：Poisson回歸模型以發病人數為因變量，以分組為固定效應，受試者暴露人年數為偏移量，以對數為聯結函數。經模型計算各組人年發病率的最小二乘估計及其95%可信區間，以及基于人年發病率的保護率的最小二乘估計及其95%可信區間。

2. 免疫原性試驗結果

Ⅰ/Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究分別采用噬斑減少中和試驗法、微量細胞病變法檢測免后血清中和抗體幾何平均滴度（GMT），結果詳見表4和表5。本品免疫持久性數據尚在進一步收集中。現有數據提示，60歲及以上人群的中和抗體水平低于18~59歲人群。

表4. 各項臨床試驗中不同年齡人群2劑免疫程序中和抗體GMT（95%CI）

注：Ⅰ/Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究中和抗體所采用的檢測方法、檢測單位不同，其檢測結果可能存在差異。

“—”表示尚未獲得檢測結果。

表5. 各項臨床試驗中不同年齡人群3劑免疫程序中和抗體GMT（95%CI）

注：Ⅰ/Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究中和抗體所采用的檢測方法、檢測單位不同，其檢測結果可能存在差異。

在以上臨床試驗中獲得的安全性數據請參見【不良反應】項。

3. 交叉中和試驗結果

采用境外Ⅲ期臨床試驗受試者接種本品2劑后28天的血清，對不同SARS-CoV-2病毒株進行血清交叉中和試驗。試驗采用微量細胞病變法進行血清中和抗體檢測，其中50份血清對10株SARS-CoV-2原始株或含D614G突變的2020年早期流行株的中和抗體GMT最低為118.3，最高為165.5，各毒株間未見明顯差異；另外49份血清對SARS-CoV-2的Beta變異株、Delta變異株以及含D614G突變的2020年早期流行株的中和抗體GMT分別為46.8、63.1和89.3。

本品為附條件批準上市，上述有效性和安全性數據尚待進一步積累。

【貯藏】于2~8℃避光保存和運輸，嚴禁凍結。

【有效期】暫定24個月。

【包裝】

0.5mL/支（瓶）：預灌封注射器組合件（帶注射針），1支/盒；中性硼硅玻璃管制注射劑瓶、注射液用覆膜鹵化丁基橡膠塞，1瓶/盒、3瓶/盒。

1.0mL/瓶（2次人用劑量）：中性硼硅玻璃管制注射劑瓶、注射液用覆膜鹵化丁基橡膠塞，1瓶/盒、3瓶/盒。

【執行標準】 YBS00192021、YBS00842021

【批準文號】 本品為附條件批準上市，批準文號為國藥準字S20210005，國藥準字S20210006，國藥準字S20217011

【藥品上市許可持有人】

企業名稱：武漢生物制品研究所有限責任公司

注冊地址：武漢市江夏區鄭店黃金工業園路1號

【生產企業】

企業名稱：武漢生物制品研究所有限責任公司

生產地址：武漢市江夏區鄭店黃金工業園路1號

郵政編碼：430207

電話號碼：027-88913353

傳真號碼：027-88913353

網址：http://www.hp46.com.cn

XG 說明書（附條件上市）.pdf